去势驱散性前某腺癌（CRPC）是前某腺癌重大最新动态的终末阶段中，，其重要win7驱动方面为雄性激素多巴胺受体（AR）表现4g信号通路再激话。AR表现克药物制剂（如恩杂鲁胺）虽能及时克制CRPC重大最新动态，但耐药肺结核率高，早已成为为临床药理医疗的层面问题。

2025年10月23日，华中大家/山大齐鲁/广东大家合作在Advanced Science上发表题为“ZDHHC2-Dependent Palmitoylation Dictates Ferroptosis and Castration Sensitivity in Prostate Cancer via Controlling ACSL4 Degradation and Lipid Peroxidation”的研究文章。首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化产生通路影响铁死亡，确立ZDHHC2为CRPC恩杂鲁胺耐药的关键靶点，为临床干预提供新方向。

探究最终结果

01.两组学研究分析自动隐藏ZDHHC2为首要成分

球蛋白组、脂质组、棕榈酰化掩盖组分析发现：耐药样本中棕榈酸水平显著升高，且棕榈酰化修饰模式与敏感样本差异显著（图1E-F）；棕榈酰化差异蛋白富集于铁死亡、脂质代谢等通路（图1G）；转录组数据显示，ZDHHC2是ZDHHC家族中在耐药细胞中上调最显著的成员（图1I）。ZDHHC2敲低可显著逆转C4-2/22Rv1耐药细胞对恩杂鲁胺的耐药性（图1J-K），过表达则促进敏感细胞耐药；ZDHHC2的酶活突变体（C129A）无法促进耐药，证明其作用依赖棕榈酰转移酶活性；泛棕榈酰化抑制剂（2-BP）可增强恩杂鲁胺在细胞及PDX模型中的敏感性（图1H）。

图1 ZDHHC2这会有利于CRPC神经元在恩杂鲁胺调理后的自愈

02.ZDHHC2的转录调节管控

顺利使用ChIP-Atlas察觉到FOXA1、AR等可能会国家宏观管控ZDHHC2，ChIP-seq展示FOXA1在ZDHHC2开启子的坐拥率偏态变高，而AR无差异性（图2A-B）；敲低FOXA1、CXXC5或TET2均偏态降低了ZDHHC2的mRNA及血清程度（图2E-H），过把你想表达出来FOXA1则调整ZDHHC2（图2I）；CXXC5需结合实际TET2性能国家宏观管控ZDHHC2，且TET2功效不根据其酶活（图2K-L）；且察觉到FOXA1/CXXC5/TET2pp物顺利使用明显增强ZDHHC2开启子区H3K27ac程度，转录调整ZDHHC2（图2O）。

图2在恩杂鲁胺耐药性的CRPC细胞核中，ZDHHC2遗传基因的转录的水平上涨

03.ZDHHC2完成能够抑制铁自杀推动抗药

ZDHHC2敲低的C4-2神经細胞系蛋清组屏幕上提示，铁意外身亡者重要性驱动安装指数公式ACSL4可观上涨（图3C），脂质组屏幕上提示脂质产生失衡（图3E）；ZDHHC2敲低或TTZ1处里（ZDHHC2控药品）可可观曾加CRPC神经細胞系的脂质过氧化物级别、MDA分子量、脂质ROS，提高神经細胞系活多久（图3H-J）；ZDHHC2过形容可减低上述内容铁意外身亡者指标值，长期保持线粒身型态（图3K-L）；铁意外身亡者控药品（Lip-1）可削减恩杂鲁胺对过敏CDX仿真模型的抑瘤成果，證明铁意外身亡者是恩杂鲁胺辽效的重要性介导原因。

图3 ZDHHC2经由限制脂质过钝化物导出和铁阵亡，促使恩杂鲁胺抗药理作用

04.ZDHHC2利用USP19可以淡化ACSL4泛素-血清酶体挥发

ZDHHC2仅影向ACSL4蛋清质质量（不影向mRNA），泛素-蛋清质酶体克制性性剂（MG132）可逆性转ACSL4光降解塑料，而自噬克制性性剂（Baf-A1）有误，表明其自我调节依赖感泛素化光降解塑料（图4A-C）；棕榈酰化蛋清质组建立到4个泛素各种对应蛋清质，仅敲低USP19可削减ACSL4蛋清质质量（不影向mRNA）（图4D-F）；USP19与ACSL4马上双方用处（GSTpull-down/PLA效验），根据克制性性ACSL4的K48位泛素化延缓其半衰期（图4H-I、4O-Q）；前端腺癌团队集成块展现ACSL4与USP19蛋清质质量正各种对应，与ZDHHC2负各种对应（图4B-G）。

图4 ZDHHC2可以通过USP19促进会ACSL4的泛素-血清酶体分解

05.ZDHHC2介导USP19的C152位棕榈酰化

ZDHHC2与USP19会紧密整合，紧密整合地方为ZDHHC2的pc端（图5B-D、5G）；ABE/Click-iT工作证明格式文件USP19留存内源性棕榈酰化（图5H-J）；CRISPR筛分展示，仅ZDHHC2敲除可正相关减小USP19棕榈酰化（图5K），ZDHHC2过表明可减弱其棕榈酰化（图5L-M）；棕榈酰化球蛋白组及变动性工作证明格式文件，USP19的C152位是ZDHHC2介导的棕榈酰化位点，C152S变动性体棕榈酰化水平方向正相关减小（图5O-P）。

图5 ZDHHC2介导USP19的棕榈酰化

06.USP19棕榈酰化改动其与ACSL4的运用

ZDHHC2过展示可下降USP19与ACSL4的完美目的，TTZ1解决或ZDHHC2敲除则增強学习该目的（图6A-C）；USP19C152S突变性体与ACSL4运用更强，可相关系数增強学习铁伤亡、不断提升恩杂鲁胺敏感脆弱性（图6G-J）；USP19或ACSL4敲低不可逆转转ZDHHC2敲低介导的铁伤亡激话，证明怎么写ZDHHC2→USP19→ACSL4轴的特异形（图6K-N）。

图6 USP19的棕榈酰化会暗改其与ACSL4的互不功效，行而经由缓和铁致死来带动耐药肺结核性

07.ZDHHC2减弱剂TTZ1的明确疗效与健康性

ZDHHC2敲除后，TTZ1不需要引响ACSL4品质面、铁死要求及恩杂鲁胺敏理智性（图3P-Q、图7K）；在C4-2/22Rv1敏理智/抗药血细胞及恩杂鲁胺抗药PDX三维模型中，TTZ1可相关系数回到ACSL4品质面、激活码铁死、对抗抗药（图1M、图7H-L）；且TTZ1与恩扎卢胺联办用不引响小鼠增重、脾肾用途（图7M-N）。

图7 ZDHHC2在恩杂鲁胺进行处理后促使CRPC内部的存留

篇文章工作小结

本理论探究对应去势抵挡性前茅腺癌（CRPC）对恩杂鲁胺的抗药故障 ，采用几组学浅析发展棕榈酰传递酶ZDHHC2是关键性驱程分子，形成恩杂鲁胺抗药；理论探究项目团队发展的ZDHHC2特异形减缓剂TTZ1可在CRPC神经元系和患儿源于异种胚胎移植（PDX）模型工具中不可逆转恩杂鲁胺抗药，表明ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是克服焦虑症CRPC抗药的能够用药靶点（图8）。

图8 ZDHHC2在CRPC中不正确过表现，并阻止铁生亡体系图

拜谱总结

该研究首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化生成途径影响铁死亡，证实ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是CRPC恩杂鲁胺耐药的关键通路，为耐药机制提供新解释。拜谱生物工程制品可展示车辆齐全面、系统标准最成长期的半胱氨酸表达系统车辆，也包括棕榈酰化、亚硝基化、谷胱甘肽化、硫巯基化、次磺硝化作用、氧化的保存、悬浮巯基，积累更多了雄厚的工作工作经验，助推一系统论文展现。身为脂质排泄测量方向的立足者，拜谱生物工程制品建设计划了完整的脂质排泄解決计划涉及:MLT4500中医药学mtk芯片量靶点治疗脂质组、PLT5500树种mtk芯片量靶点治疗脂质组、靶点治疗脂质组（2500+）、短链皮脂酸、悬浮皮脂酸靶点治疗排泄组或非靶点治疗脂质组、青睐在线咨询，达成合作共研!

规范专著

FengX,YiN,ZhaoY,et,al.TreatmentofdiabeticulcerswithChuangLingYe:systemspharmacologyandfunctionalvalidationrevealthemechanismofangiogenesisandinflammationabatementdrivenbythePI3K-AKTsignalingpathway.Front.Pharmacol.16:1644541.doi:10.3389/fphar.2025.1644541（参考资料文章有误，变更为：Shao S, et al. Adv Sci.2025.doi:10.1002/advs.202514077）